令和５（2023）年度、国内では123品目の医療用医薬品が新医薬品として承認され（承認事項一部変更承認を含む）、うち42品目が新有効成分含有医薬品（NME: New Molecular Entity）だった。また、3月26日付承認は31品目（NMEs14品目）で、23年に欧米で承認を受けた注目の製品も複数含まれていた。23年度の国内承認NMEsはどのようなラインナップか、領域別に振り返ってみたい。今回は、がんと中枢神経（CNS）領域の主な品目を紹介する。

※表中の効能・効果の表記はPMDAの「新医薬品の新薬承認品目一覧」に基づく。本文中のがん統計は主に「がん情報サービス」の「がん種別統計情報」、難病関連の統計は「難病情報センター」による。


■3月承認薬に２つのFirst-in-class

　固形がんを対象とする薬剤では、3月承認の2品目（ビロイ、トルカプ）がFirst-in-classだった。


【リトゴビ LYTGOBI /フチバチニブ、大鵬】胆道がん（胆管がん、胆のうがん、乳頭部がん）の年間診断数は約22,000人（2019年）。日本ほかアジアに多く、5年相対生存率は約25％と予後不良だが、治療対象となる遺伝子変異が比較的多く、４つの分子タイプグループがあることがわかってきた〔川本ら. 胆と膵, 2023〕。

　胆道がんに対する分子標的治療薬で最も開発が進んでいるのが、FGFR（線維芽細胞増殖因子）を標的とする薬剤。大鵬薬品が創製したフチバチニブは、FGFR1/2/3/4の全てと共有結合し、FGFRを介するシグナル伝達経路を不可逆的かつ選択的に阻害、FGFR1-4遺伝子異常を持つ腫瘍細胞の増殖を抑制し細胞死を誘導する。2022年9月の米国承認、23年6月の国内承認に続き、7月に欧州で条件付き承認を受けた。肝内胆管がんに比較的高頻度に発現するFGFR2融合遺伝子は、癌化プロセスに重要なドライバー遺伝子。コンパニオン診断（CDx）は「OncoGuide NCCオンコパネル システム」（シスメックス）で行う。


【ビロイ VYLOY /ゾルベツキシマブ、アステラス】胃がん全体の5年相対生存率は7割近くに達するが、転移期患者は6.6％と10分の1程度。化学療法との併用療法で「CLDN18.2 陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌」を効能・効果として国内承認されたばかりのゾルベツキシマブは、この適応症において、世界で初めて承認を受けた抗CLDN18.2 モノクローナル抗体だ。

　CLDN（Claudin）はタイトジャンクション（隣接細胞との間隙を埋める接着装置）形成に関与する主要な膜タンパク質。CLDN ファミリーのうちCLDN18.2は、胃腺の小窩及び基底領域の胃上皮細胞に特異的に発現する。また、胃腺癌、食道腺癌及び膵腺癌においても発現が認められ、悪性形質転換の過程で維持されるが、細胞膜の外側に局在してモノクローナル抗体（mAb）が結合可能な構造となっている。ゾルベツキシマブは、このCLDN18.2を標的として結合し、２つの免疫系経路（抗体依存性細胞傷害と補体依存性細胞傷害）を活性化することにより、がん細胞死を誘導する。CLDN18.2 陽性の胃がん患者同定CDxは「ベンタナOptiView CLDN18（43-14A）」（ロシュ・ダイアグノスティックス）で行う。なお、23年7月にFDAと米国食品医薬品局（FDA）と欧州医薬品庁（EMA）が同剤の承認申請を受理しており、FDAからは24年1月に審査完了報告通知を受けている。


【トルカプ TRUQAP /カピバセルチブ、アストラゼネカ】ホルモン受容体 (HR) 陽性ヒト上皮細胞成長因子受容体2 (HER2) 陰性乳がんは、乳がん全体の7～8割を占める。また、閉経後転移・再発乳がん〔visceral crisis（重要な臓器の機能を損なう転移等）がない例〕に対して、推奨される一次治療〔内分泌療法とサイクリン依存性キナーゼ（CDK）4/6阻害剤の併用〕実施後の二次治療は確立しておらず、根治困難だった。そこで登場したのが、AKT阻害剤だ。

　エストロゲン受容体 (ER) シグナルとともに、乳がんの病勢進行に関わる重要な細胞内シグナル伝達経路として、PI3K/AKT/PTEN経路※がある。AKTはこの経路を構成する重要な分子で、細胞の増殖、生存、代謝及び遺伝子発現の促進に関わり、さまざまながんや、一次治療への治療抵抗性を示すようになった例の一部で活性化されている。カピバセルチブは、AKTを選択的に阻害する世界初のAKT阻害剤で、PI3K/AKT/PTEN経路を阻害することで抗腫瘍効果を示すと考えられる。国内では、ホルモン療法剤フェソロデックス（一般名フルベストラント、アストラゼネカ）との併用で3月26日承認。CDxとしては「FoundationOne CDxがんゲノムプロファイル」（中外）が承認を取得している。米国では、ファストトラックと優先審査を利用し23年11月、世界に先駆けて承認された。

※PI3K：phosphatidylinositol-3 kinase、AKT（Akt）：３つのserine/threonine-specific protein kinase（AKT1、AKT2、AKT3）の総称（別名PKB：protein kinase B）、PTEN：phosphatase and tensin homolog